Hoewel API's (Application Programming Interfaces) ook een rol spelen bij de interactie van software met hardware, werken ze op een hoger abstractieniveau. De ISA definieert de fundamentele instructies die de hardware op het laagste niveau begrijpt. API's komen daar bovenop en bieden een gebruiksvriendelijkere en vaak hardware-onafhankelijke manier voor software om toegang te krijgen tot hardwaremogelijkheden. De API kan de ISA indirect gebruiken via stuurprogramma's of andere softwarecomponenten op een lager niveau. Maar de ISA is de directe interface met de fysieke hardware.